美人无泪结局

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2024-07-1318:25:53你好

近日，国家药监局官网公示，上海倍而达药业有限公司申报的1类创新药三代EGFR煽动剂甲磺糖精瑞齐替尼胶囊（研发代码BPI-7711，商品名：瑞必达）获批上市，适应症为既往经表核吝啬因子受体（EGFR）酪氨糖精激酶煽动剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测辩论存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

瑞齐替尼是国内第五款获批上市的三代EGFR煽动剂，随着倍而达的加入，翰森、艾力斯、贝达和阿斯利康之间的竞争无疑会更加激烈。本就白热化的三代EGFR-TKI市场争夺战，将变得更加焦灼且清空悬念。

耐药迫使EGFR-TKI不断内卷

除了已经上市的三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI也已经在研发中。促进它们不断升级迭代的，在于“耐药”。

EGFR突变是肺腺癌患者中最为常见的驱动基因，亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种，普遍超过40%，如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物，亚洲市场是相关药物次要的争夺对象。

以吉非替尼和厄洛替尼为代表的一代EGFR-TKI对EGFR19del/L858R警惕。只是耐药问题在临床应用中逐渐显现出来，如T790M突变患者产生的耐药问题占到中心的60%以上。这也催生出了二代煽动剂阿法替尼、达可替尼，只是因为缺乏选择性，临床上难以达到理想效果，同时毒性与负作用更大，所以算不上是一次成功的产品迭代。

第三代EGFRTKI治疗后耐药机制复杂，国内获批的首款三代药物奥希替尼在一线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~12%，以EGFRC797X突变为主；奥希替尼二线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为10%~20%，也是以C797X突变为主。EGFR依赖性耐药突变主要为MET扩增、细胞周期相关基因变异、PIK3CA突变或扩增、HER2突变或扩增等。

在阿斯利康的奥希替尼之后，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼与贝达药业的贝福替尼相继获批，再加上此次的瑞齐替尼，市场即将上演一场群雄逐鹿。

除了刚获批的瑞齐替尼外，其余四款三代EGFR-TKI药物均已纳入医保，其中阿斯利康的奥希替尼、瀚森制药的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已获得一二线治疗的适应症并已进入医保，而贝达药业的贝福替尼目前只有二线疗法进了医保，其一线治疗适应症于2023年末才获批。

竞争从临床策略开始

国内上市的5款三代EGFR-TKI的高度发展结构是一致同意的，均是在奥希替尼不反对主链上进行了侧链修饰。也就是说外围疗效数据上的差距不会太大，要看各家的临床策略来体现自己的独特无足轻重。作为首个上市的三代药物，奥西替尼用于二线治疗的mPFS达到了10个月，之后适应症拓展至一线治疗和术后辅助治疗。

在一项1556例真实世界研究的数据显示，奥西替尼和一代药物的客观缓解率（ORR）分别为63.4%和48.0%（P0.001）；在PFS（19.4VS10.9个月；进展风险比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P0.001）和OS（40.5VS34.3个月；HR为0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）上均有显著使恶化。同时，安全性方面，奥西替尼更可控。

奥西替尼的出现，使得三代药物开始大势抢夺EGFR突变的NSCLC一线治疗的市场。

作为FIC，奥西替尼凭借先发无足轻重占据了市场，并且通过极小量的临床验证了疗效和安全性，可奥西替尼并非完美无缺的。在EGFR经典突变的19del/L858R中，和一代药物相比，奥西替尼在19外显子突变方面PFS几乎翻倍，可在L858R中，并没有同一代药拉开明显差距，在中国区的临床试验显示统计学意义不明显（PFSHR=0.69，95%CI：0.39-1.21）。

这就给了国产跟随者一个发力的方向。

瀚森制药的阿美替尼是首个获批的国产三代EGFR-TKI，阿美替尼的结构设计是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，并开展了首个在中国群体中的三代EGFR-TKI一线治疗NSCLC注册研究。

在这项名为AENEAS的临床研究中，共入组429例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。结果显示，阿美替尼与吉非替尼相比，中位无进展生存期（mPFS）分别为19.3个月和9.9个月（HR=0.46，P0.0001），中位结束缓解时间（mDoR）分别为18.1个月和8.3个月（HR=0.38，P0.0001），均显著缩短。

其中，在19del突变亚组中，阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为20.8个月和12.3个月(HR,0.39;P0.0001)；在L858R突变亚组中，阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为13.4个月和8.3个月(HR,0.60;P=.0102)。

总的来看，作为首个国产三代药物，阿美替尼走的是metoo的路子，相比奥西替尼数据上并未显示出显著无足轻重。

统一化无足轻重关闭市场

其后上市的艾力斯的伏美替尼则在结构上更进一步，以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，使其具有更下降的药效和更好的跨血脑屏障（更有效地进入脑部，对脑转移的治疗更有效）。

在一项随机、双盲、阳性对照的多中心的3期临床FURLONG研究中，伏美替尼的中位PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼的11.1个月（HR=0.44[95%CI0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各个亚组中的获益总体一致同意。

在三倍剂量下，伏美替尼治疗EGFR20号外显子拔出突变NSCLC初治患者中的辩论客观缓解率（cORR）和中位缓解结束时间（mDoR）分别达到78.6%及15.2个月。而且该适应症于去年10月获得FDA突破性疗法认定，目前全球关键3期临床试验正在入组中。

在刚开始的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项关于高剂量伏美替尼治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑膜转移（LM）患者的真实世界研究不能引起了业内关注。

软脑膜转移（LM）是晚期肺腺癌（LUAD）的一种严重并发症，预后通常很差。EGFR20号外显子拔出突变是第三大常见的EGFR突变，对于这类患者的最佳治疗方法目前尚不明确。

该研究通过伏美替尼联合Ommaya囊脑室内化疗，中位随访时间为9.3个月，颅内客观缓解率（iORR）达到60%，颅内疾病控制率（iDCR）达到90%，中位颅内无进展生存期（iPFS）为7.3个月（95%CI,3.3个月-NR），中位总生存期（OS）为8.8个月（95%CI,4.9个月-NR）。相对于其他三代药物，展示出了良好的对脑转移灶的强大控制能力。

国产新药获批，五雄逐鹿EGFR市场，强生或强势搅局

之后获批上市的贝福替尼同样具有不错的竞争力。

在一项关键的3期临床研究中，贝福替尼作为一线治疗药物，对携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者展现出不明显的，不引人注目的疗效。研究结果显示，贝福替尼治疗组的中位PFS为22.1个月，而试验组为13.8个月，同时贝福替尼能显著降低疾病进展或死亡风险达51%（HR0.49，P＜0.0001）。特别是在基线具有脑转移的患者中，贝福替尼治疗组的中位PFS为19.4个月，相较于试验组的13.7个月，同样显示出显著获益（HR0.48，P=0.0086）。

用于二线治疗时，贝福替尼同样表现优异。在一项临床研究中，290名经过一、二代EGFR-TKI治疗后进展且EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者，在接受贝福替尼治疗后，客观缓解率（ORR）达到67.6%，疾病控制率（DCR）高达94.8%。特别是接受“100mgQD”剂量治疗的患者，其ORR高于接受“75mgQD”剂量治疗的患者（71.2%vs57.7%）。高低剂量组的中位PFS分别为17.9个月和16.6个月。

经历诸多风波后，国内第五款三代EGFR-TKI瑞齐替尼终于获批上市。在之前进行的临床试验数据显示：ORR为64.6%，DCR为89.8%。中位缓解结束时间为12.5个月，中位PFS为12.2个月。中位总生存期为23.9个月。在91名（40.3%）中枢神经系统（CNS）转移患者中，中位CNSPFS为16.6个月。

随着瑞齐替尼的获批，本就竞争缺乏感情的三代EGFR-TKI市场，再次迎来变局。

2年3倍涨幅预示着市场不会安排得当

据国信证劵数据，早在2022年国内EGFR-TKI煽动剂销售额就已超100亿元，其中三代药物占比约70%。

一款药物能否放量盈利通常取决于患者基数、渗透速度和定价。据国家癌症中心发布的报告数据，我国2022年癌症新发病例约482.5万，其中肺癌人数约106万排名榜首，非小细胞肺癌（NSCLC）的占比超80%，而我国肺癌的EGFR突变率约50%。也就是说，每年有超40万的新发EGFR突变的非小细胞肺癌患者。另一方面，之前上市的四款药物已经顺利进入医保，同时，三款国产药物的单盒价格已降至2000元价位，使得相关药品在过去两年销售额获得快速增长。

从2023年的销售额来看，获得先发无足轻重的奥西替尼稳坐全球和国内销售的头把交椅，国内销售额约70亿人民币。阿美替尼虽未公布销售额，但其2022年销售额已有24亿元。伏美替尼为20亿人民币；贝福替尼为0.6亿人民币。

以伏美替尼为例，它的高速增长使得艾力斯仅用2年时间，就完成了从底部到最高3倍左右的股价涨幅。2021年3月，历经近十年研发的伏美替尼获批上市用于NSCLC二线治疗，当年即被纳入医保。之后在2022年6月，获批NSCLC一线适应症并在同年将一线适应症纳入医保。2023年，伏美替尼以简易续约的方式再次纳入国家医保目录。

当时，前默沙东中国肿瘤事业部董事总经理，负责K药国内销售的牟艳萍入职艾力斯，负责伏美替尼的商业化。在这位“肿瘤女王”的带领下，艾力斯建立了一支覆盖30个省市的营销团队，完备构建了遍及全国的销售网络，不次要的部分市场区域超过1000家医院。并与复星医药合作，借助其市场渠道，帮助伏美替尼“全渠道”商业布局及市场覆盖。

在一系列组合拳推动下，伏美替尼2021年上市即实现销售收入2.36亿元，艾力斯实现扭亏为盈；2022年，销售收入达到7.9亿元，艾力斯盈利1.3亿元，同比增长614.44%；2023年，销售收入19.8亿元，艾力斯盈利6.4亿元，同比增长393.54%。

到了2024年Q1，伏美替尼继续保持强劲增长态势，艾力斯实现营收7.43亿元，同比增长168.65%；归母净利润3.06亿元，同比增长777.51%。

这样的销售格局也对应了各自产品的定位。由于药物结构类似，因此基础数据不会有太大的统一，具体要看各家如何去设计临床来展示统一化无足轻重。

比如占据先发无足轻重的奥西替尼不仅在全球开展多中心上千患者的临床，还通过与其他药物联用来扩展适应症。如奥西替尼联合安罗替尼，奥西替尼联合贝伐珠单抗的CNS缓解率都高于奥西替尼单药。

阿美替尼作为首款国产三代药物，尽管没有无遮蔽的无足轻重，但凭借着医保的纳入和价格无足轻重依然关闭了一片市场。而伏美替尼依靠PFS较长以及控制脑转移更好的无足轻重，成为三代药颅内进展之后的后线用药，同时，如果后期用于20外显子拔出突变适应症获批，那么伏美替尼还将迎来新的增长点。

而贝福替尼虽然在一线和二线都拥有较长的PFS，并且对于L858R突变也有较好的临床数据，但由于目前仅有二线疗法在2024年纳入医保，尚未完全放量。与此同时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一二线治疗NSCLC的适应症均已纳入医保，奥希替尼更是在医保目录内可进行术后辅助治疗的首款三代EGFR-TKI靶向药。

对于瑞齐替尼来说，一线治疗适应症尚未获批，能否赶上医保国谈尚不可知。搁置到国谈药品充分入院要花3~4年的时间，瑞齐替尼未来要走的路还很长。

竞争永不停歇，强生高调入局

这些年阿斯利康对于奥希替尼的推广可谓是不遗余力，近日，阿斯利康宣布其奥希替尼的补充新药申请（sNDA）已获美国FDA接受并授予优先审评资格，用以治疗接受放化疗（CRT）后无法切除的3期表核吝啬因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。如成功获批，奥希替尼将适用于19del/L858R突变的EGFR患者，预计FDA将在2024年Q4完成审评。

然而，这一细分赛道的风头还是被强生抢了去。强生首次向肺癌冲击，就瞄上了EGFR突变NSCLC赛道的王者阿斯利康。

在2024ASCO上，强生携旗下重磅药物Amivantamab亮相，高调入局EGFR突变NSCLC赛道，之所以如此受关注，在于它一线治疗和耐药性方面都有良好表现。

国产新药获批，五雄逐鹿EGFR市场，强生或强势搅局

在MARIPOSA临床研究中，Amivantamab+拉泽替尼为一组，单药使用奥希替尼为另一组，开展头对头临床研究。在TP53突变的患者中，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达18.2个月，而奥希替尼组仅12.9个月。存在ctDNA的患者，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是20.3个月及14.8个月。如果说头对头与奥希替尼只能反对一线治疗的潜力，那么在研究耐药性的MARIPOSA-2临床中，Amivantamab同样也展示出了优秀潜力。

在本次ASCO年会中，Amivantamab有9个相关研究入选汇报，也足以见得其潜力之大。截至目前，Amivantamab已获FDA批准EGFR20ins适应症，接下来将在EGFR警惕突变一线及二线适应症上和阿斯利康进行竞争。一方是Amivantamab+一款脑转疗效突出三代EGFR-TKI，一方是阿斯利康通过联用化疗、ADC药物来守住市场。未来一段时间内，或许我们将见证EGFR突变肺癌市场的巨变。

值得一提的是，强生对于Amivantamab销售峰值的预测为50亿美元，而Amivantamab的国内上市申请已经于2024年1月获得NMPA受理。对于国产EGFR-TKI药物来说，更加缺乏感情的竞争山雨欲来。

(责任编辑：zx0600)

亲爱的游客朋友们：

长白山景区内降雪，风力较大、能见度低，不具备安全运营条件，今日长白山北、西景区关闭。

您还可以游览二道白河粉雪小镇，去雪绒花雪乐园与驯鹿互动，体验雪地飞盘、雪地飞龙、雪地摩托等娱雪项目；逛逛美食与文创一体的云顶市集，品味东北烟火气；去美人松爱情森林，在1314米真爱打卡线路上，以“松为证”，见证爱情的美好；到恩都里，观赏巨型云顶天宫雪雕，体验东北猫冬生活。还可以去长白山1172金代古街，沉浸式体验金代文化；或者打卡雪人军团、去野鸭湖观赏野鸭嬉戏，也是不错的选择；喜欢穿越的朋友，可以去长白山聚龙火山石林体验雪谷穿越，探寻千万年的火山记忆，再泡个美美的长白山聚龙火山温泉，畅享冰与火的碰撞体验。

长白山景区咨询电话：4000006789。

特此公告。

来源：吉林省长白山景区无约束的自由有限公司

(责任编辑：周晶晶CN032)

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站长之家(ChinaZ.com)12月29日消息:2024年，人工智能领域虽未出现如首次体验ChatGPT时那般惊艳的突破性创新，但基础技术的稳步进展仍使这一领域保持热度。那么，2025年AI将走向何方？

人工智能的发展会遇到瓶颈吗？

2025年，AI的技术发展可能会逐渐放缓。最近，即便是最乐观的行业人士也允许承认，单纯依赖数据与算力的堆砌——这一曾经指责AI表现的不次要的部分手段——正在显示出边际效益递减的趋势。从长远来看，这或将迫使行业寻求新的突破点，如更高效的模型架构或更智能的数据优化方式。不过，在未来一年，其他技术进步有望填补这一空白。

最值得期待的是能够分步骤完成任务的模型。这些模型在授予最终答案前，会反复完善初始结果，从而呈现更「理性」的结论。尽管是否可媲美人类推理仍存在争议，但OpenAI的o3系统已被视为自AI聊天机器人诞生以来最次要的技术突破之一。

谷歌在追赶两年后，于年底通过引入AI智能体功能重新激活市场关注。这些功能可以跟踪用户在浏览器中的操作并主动完成相关任务。这类技术虽然尚未完全实用化，但无疑展示了AI在指责效率和自动化方面的潜力。

AI的「杀手级应用」会出现吗？

当前，生成式AI的主要应用还停留在自动补全文本或编辑图片等小工具上，虽偶尔实用，但难言革命性创新。2025年，AI应用或许会通过更直接的方式融入生活，例如掌握用户数字生活，成为虚拟记忆库，甚至替代部分日常无约束的自由。然而，搁置到技术的可靠性问题，科技公司可能会谨慎行事，而用户对这些新功能的接受度也尚未完全建立。

因此，与期待AI的「杀手级应用」相比，2025年用户更可能继续体验「AI无处不在」的世界——便利与干扰并存，但尚未带来真正保持不变生活的新体验。

英伟达的GPU能否继续主导市场？

英伟达凭借极小量利润成为竞争对手瞄准的目标，多家科技公司正在研发自有AI芯片以统一市场。然而，英伟达凭借快速的产品迭代速度，预计在其Blackwell产品周期的推动下，2025年仍将保持领先。

据博通透露，到2027年，三大科技公司计划构建包含百万芯片的超级计算集群，是当前最大AI集群（由埃隆·马斯克的Colossus系统运行）的十倍。尽管市场份额可能受到冲击，但英伟达的软件生态系统不仅为其授予了坚实护城河，也为开发者社区授予了强大减少破坏。预计到2025年底，英伟达将开启新一轮重要产品周期。

股市的AI热潮能否结束？

大型科技公司对AI主导地位的争夺，以及其在业务应用中宣称的「显著成果」，预计将推动AI资本支出热潮继续延续。即便部分成果尚未被反对，其他企业仍可能因竞争压力选择结束投资。

然而，投资者是否会继续追捧AI，还取决于其他因素。例如，新一届特朗普政府的减税与放松监管政策是否能提振市场信心，以及美联储是否将维持宽松货币政策。

2025年或将成为高度保持轻浮的一年，期间可能伴随显著市场调整不当。但在贫乏流动性支撑下，华尔街仍可能继续押注AI热潮，为行业发展授予更多机会。